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Esta divisão é responsável pela análise de dados clínicos, com ênfase no estudo da variabilidade da população (tanto em grupos saudáveis ​​como em grupos de pacientes) e nas interações medicamentosas. O uso de modelagem farmacocinética baseada em fisiologias (PBPK) para auxiliar diversas facetas da pesquisa clínica está se tornando mais generalizado, e estamos entusiasmados com o fato de o GastroPlus, com suas capacidades líderes no setor, ser aplicado pela divisão nessas áreas. A Dra. Viera Lukacova, líder da equipe de tecnologias de simulação da Simulations Plus, acrescentou: Nosso grupo hospedará um workshop GastroPlus para cientistas da OCP nos próximos meses, com mais de 35 anos já confirmando o atendimento. Estamos ansiosos para treiná-los sobre o uso do software e ajudá-los a aprender como ele pode ser melhorado para ajudar a agência em sua recente iniciativa a incorporar a simulação de ampliação de modelagem na avaliação e aprovação de novos medicamentos. 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Os fatores que podem causar ou contribuir com tais diferenças incluem, entre outros, a nossa capacidade de manter nossas vantagens competitivas, a aceitação de novos produtos de software e as versões melhoradas do nosso software existente por nossos clientes, a economia geral da indústria farmacêutica, nossa Capacidade de financiar o crescimento, nossa capacidade de continuar a atrair e reter funcionários técnicos altamente qualificados e um mercado sustentável. Mais informações sobre nossos fatores de risco estão contidas em nossos relatórios trimestrais e anuais arquivados na Comissão de Valores Mobiliários dos Estados Unidos. Cópia 2017 Benzinga. A Benzinga não fornece conselhos de investimento. Todos os direitos reservados.

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The concept of physiologically based pharmacokinetic PBPK modeling was introduced years ago, but it has not been practiced significantly. However, interest in and implementation of this modeling technique have grown, as evidenced by the increased number of publications in this field. This paper demonstrates briefly the methodology, applications, and limitations of PBPK modeling with special attention given to discuss the use of PBPK models in pediatric drug development and some examples described in detail.
Although the concept of physiologically based pharmacokinetic PBPK modeling was introduced years ago, it has not achieved the scope of development and implementation that it deserves. Still, interest in and use of this modeling technique have grown over the last few years, as evidenced by the large increase in publications in this field [ 1 ]. The general concept of PBPK modeling is to mathematically describe relevant physiological, physicochemical, and biochemical processes that determine the pharmacokinetic behavior of a compound in as much detail as is appropriate or needed.
In order to accomplish this, principles of physiology and anatomy is employed to represent the species to be modeled as a structure composed of physiologically relevant compartments, where each compartment often represents a single organ or tissue. Following the anatomical structure of the organism, these compartments are interconnected via the blood circulation loop, and the mass-balance equations for each compartment describing the fate of the substance within it are established.
To solve these equations, the PBPK model uses physiological and substance-specific parameters. Figure 1 illustrates the concept of building a PBPK model. Other reviews focus mainly on the structure and methodology of PBPK modeling [ 1 , 4 , 5 ] or on its implementation in certain areas—for example, to guide research and development of new drugs [ 6 ], to predict drug pharmacokinetics in pediatric populations [ 7 , 8 ], or to predict drug interactions [ 9 ].
Even in articles that resemble our way of approaching the subject, the limitations of PBPK modeling are not clearly discussed, and either the scope of the presented applications is different [ 10 ], or less emphasis is placed on demonstrating the potential use of PBPK models to save time and effort in pediatric drug clinical investigations [ 11 , 12 ].
Therefore, our objective is to provide researchers and scientists who are interested in using the PBPK modeling technique with a simplified and general overview of the structure of PBPK models as well as the various software packages that can be used in model development. We have also highlighted some of the technique's weaknesses and provided an overview of its various applications with an emphasis on recent examples that show the potential of PBPK models, especially in pediatric drug development where PBPK modeling arises as a valuable method that can aid in conducting research in children.
PBPK models emulate the structure of the living organism being studied and represent the various organs and tissues as compartments in the model that are connected via a blood circulation loop which is subdivided into arterial and venous pools.
The natural basis for the choice of compartments is the available data concerning the anatomy and physiology of the biological system from the cellular level to the whole body. However, this does not itself determine how many body regions, or compartments, are needed, since the important aspects of the drug's pharmacokinetic events must be evaluated.
The choice also depends upon the model's purpose and the physicochemical binding, lipid solubility, and ionization and pharmacological mechanism of transport, site[s] of action properties of the modeled drug [ 14 ]. For example, if the drug is not lipid soluble, the details of the adipose tissues of the body are not particularly important; or if only the absorption of the drug is of interest, then a model that includes only those body tissues or organs involved in the absorption process may be sufficient.
Tissues that share similar physiological, physicochemical, and biochemical properties are grouped as one compartment, while tissues with distinct properties—such as the liver, where metabolism occurs, or target tissues—are separated from the lumped compartments. Eventually, PBPK models do vary, ranging from partial-body PBPK models which include certain body systems or tissues, to whole-body PBPK models where almost all body tissues are included and represented either as separated or lumped compartments.
The model of each particular tissue or organ must subsequently be specified i. The vast majority of PBPK models involve one to four compartments for each tissue or organ. The compartmentalization decision is based on existing information regarding tissue kinetics and the biochemical process involved once the drug gets into the tissue [ 1 ].
It is important to distinguish between the different assumptions made at this level. A perfusion rate-limited tissue model is assigned under the assumption that on entry with the blood circulation, the drug distributes freely and instantly across the membranes without diffusion barriers; thus, it is the rate of delivery by the blood that is rate limiting.
If diffusion barriers to the distribution of a compound in the tissue are presumed and can be physiologically identified—for example, capillary membranes such as the blood-brain barrier for some hydrophilic molecules or cellular membranes, or both—the more complex permeability rate-limited tissue model will be assigned with at least a two-compartment tissue structure.
This contrasts with the dispersion model, in which a diffusion barrier cannot be identified but concentration gradients nevertheless exist. Examples of a perfusion rate-limited, well-stirred, one-compartment tissue model and a permeability rate-limited, two-compartment tissue model are given in Figure 2. The PBPK model equations are derived from the law of mass action—that is, they are mass balance equations, as the kinetic processes are mass transfer phenomena.
Four types of mathematical descriptions of the tissues within PBPK models have been used [ 4 , 15 ]: Figure 2 shows examples of different differential equations that can be used in a PBPK model. The parameters for incorporation into PBPK models are generally either physiological or compound dependent.
Despite the large volume of available literature reporting such physiological data in numerous species—notably, annals of the International Committee on Radiological Protection ICRP for human values [ 17 ] and Brown et al. Although physiological parameters are most often assumed to be compound independent, drugs can sometimes affect the physiology of the biological system as seen, for example, in the change of cardiac output and blood flow due to the induction of anesthesia [ 19 , 20 ].
Therefore, the potential pharmacological effects of some compounds on the physiological variables must be accounted for in such circumstances. A great deal of specialized PBPK modeling software includes such algorithms—for instance, those developed by Poulin and Theil, Rodgers and Rowland, or Schmitt [ 21 — 23 ] to calculate tissue: In the latter case, easily obtained compound characteristics such as molecular weight MW , lipophilicity log P or log D value , ionization pK a value , and plasma fraction unbound f u are alternative inputs, as these algorithms use the previous information along with tissue composition lipids, proteins, and water to estimate partition coefficients.
It is up to the researcher to decide how to provide the PBPK model with this information. An experimental blood or plasma clearance is often used as a direct input; however, as many PBPK models are able to perform in vitro-in vivo extrapolations IVIVE , in vitro data can also be used—for example, data from in vitro experiments on microsomes or hepatocytes in the form of half-lives or residual fractions.
In the latter case, depending on the type of input parameter, PBPK models use additional information such as liver volume, liver blood flow, or microsomal binding to calculate the in vivo hepatic intrinsic clearance. Several commercial software tools for developing PBPK models are available; however, it is important to distinguish between general mathematical and engineering modeling software and specialized PBPK modeling software packages.
These software packages offer much flexibility to the PBPK model developer, but more advanced modeling and programming skills and experience are required; thus, they are less suitable for beginners. However, both acslX and Berkeley Madonna software attempt to incorporate features to make them more intuitive for beginners by providing, for example, a graphical interface and a PBPK library to assemble models from already programmed code.
Such software tools provide the user with either a click-and-drag assembly of the model structure or an already built model, and can either simulate particular PK-relevant processes e. Many offer additional features; for example, Simcyp and PK-Sim allow simulation of complex absorption, distribution, metabolism, and excretion outcomes involving multiple drug interactions and parent drug and metabolite profiles. However, although specialized PBPK modeling software packages do not require programming skills as does general purpose software, they are still relatively complex to use.
Although PBPK modeling was originally generated in the pharmaceutical field, it has more applications in environmental toxicology and risk assessment and has become a commonly and widely used technique. However, PBPK modeling can be used for a variety of other purposes and is becoming more popular in the fields of pharmacology and drug development [ 6 , 11 , 12 ].
Even during the early drug discovery programs and preclinical phase, PBPK modeling can be used, together with in vitro data and physicochemical characteristics, to anticipate the pharmacokinetics of potential drug candidates in animals, which may result in a reduction of unnecessary animal testing and significant time savings [ 26 ].
As PBPK models integrate relevant information from various sources, including those that are substance-dependent and physiologically relevant, they have been widely used for in IVIVE of drug kinetics through different species or routes of administration [ 27 — 29 ].
The effects of food [ 36 ], aging [ 37 , 38 ], rest and physical exertion [ 39 — 41 ], and gender differences [ 42 ] have also been explored using PBPK modeling. PBPK modeling can be used to estimate the pharmacokinetics of both a parent drug and its metabolite [ 43 — 45 ] and has been used successfully to predict the magnitude of complex drug-drug interactions and to clarify the change in drug pharmacokinetics upon concomitant drug administration [ 46 — 48 ], which is important within the pharmaceutical industry to improve safety and reduce the attrition rate of new drugs.
Three relevant aspects of PBPK modeling are presented in the following sections. Two examples are presented in more detail demonstrating how a PBPK model can be modified to describe drug pharmacokinetics under pathological or altered physiological conditions. Physiological changes associated with certain pathological conditions such as liver cirrhosis or renal insufficiency may affect the pharmacokinetic behavior of drugs. PBPK modeling emerges as a technique to predict drug pharmacokinetics under these conditions.
They searched the literature for quantitative measures of these physiological changes and included the following parameters: Table 1 summarizes the input values as reported in the paper. Finally, the modified model was used to predict the pharmacokinetic parameters and plasma concentration profiles for four compounds: The results were then compared with literature data and found to be adequate.
The modified model presented in this study indicates the ability of PBPK modeling to successfully account for altered physiology, and thus altered pharmacokinetics, in diseases when incorporating the eligible data. Midazolam was chosen as the initial study drug, because it has been well studied and prescribed during pregnancy. A coupled mother-fetus PBPK model for midazolam was developed in MATLAB with 20 maternal and 16 fetal tissue compartments connected via the placenta and fetal placental blood compartments.
Model equations and input physiological and drug-specific parameters used in the model development were not reported in detail in this study; only their sources were mentioned. To validate the developed model, model prediction and observed data obtained from two studies for IV midazolam administered to six women following caesarian section were compared Figure 5.
Due to the lack of in vivo fetal data, model validation was limited to the adult side. However, despite limitations in the model validation, the developed model could serve as a starting point for building a coupled mother-fetus physiologically based model in humans to assess the effects of altered pharmacokinetics during pregnancy.
This is because PBPK modeling arises as a useful tool that can bridge pediatric and adult pharmacology. A number of pediatric PBPK models have been developed to predict drug pharmacokinetics in children [ 52 , 55 , 56 ], one of which is the model presented by Edginton et al. The aim of Edginton et al. This age-modified model was then used together with a previously developed age-specific clearance model to predict pediatric plasma concentrations.
To do this, the researchers used data from the literature, including age-dependent changes of the relevant physiological parameters in children; for example, body weight, height, organ weights, blood flows, and interstitial and vascular space, to modify the adult model.
Table 2 presents a sample of some physiological parameters used. They then selected five drugs with already available concentration-time profiles for both adults and children: First, the pharmacokinetic profile of these drugs was simulated in adults and compared with the data. When the simulated curves in adults matched the data with sufficient accuracy, a predicted pediatric clearance value for each drug was generated using the clearance model mentioned previously.
Using this clearance value and the age-modified model, pediatric plasma concentrations were predicted. Figure 6 provides an example of how well the predicted versus observed plasma concentrations for two drugs correlate. Another recent publication discussed a similar use of PBPK models in which Simcyp software was used to predict drug pharmacokinetics in children under various situations by performing simulations to replicate published pediatric clinical trials [ 7 ].
The same publication presented an interesting example, as a pediatric model was used to simulate a complex drug interaction scenario with a virtual 2-year-old child who was a patient in a pediatric intensive care unit. This pediatric model was used to investigate the effects of the interacting drugs in combination with midazolam pharmacokinetics. As a next step, these models need to be validated by prospective pharmacokinetic data in children as an ultimate proof of their accuracy.
In addition, developing and validating such pediatric PBPK models is important because of their potential to explore the pharmacokinetics of drugs for which little or no pediatric data are available. An example of how a pediatric PBPK model can be used to suggest age-specific doses for sildenafil was presented by Hsien [ 53 ].
Hsien developed and validated, in the same way as mentioned previously, a PBPK model for sildenafil in adults. A clearance scaling module was also used with an age-modified PBPK model to predict plasma concentrations of sildenafil in children that could supplement the very few pediatric pharmacokinetic data available in literature so far. The pediatric PBPK model of sildenafil was used to run simulations in virtual pediatric populations of different ages to estimate the exposure after a weight-normalized dose according to adult data.
The simulation results showed that after 3 months of age, the exposure of the same weight-normalized dose across the pediatric age groups increased as the age of children increased and, therefore, that age-specific dose adaptation is necessary to achieve a relatively constant drug exposure in adults and children Figure 7. The suggested dosing adjustments across pediatric age groups in this example of sildenafil have yet to be validated with prospectively collected data and are, therefore, hypothetical.
Willmann [ 54 ] provides an example of using a PBPK model to determine optimal sampling times in children, comparing the possible difference between suggested pediatric sampling times based on adult concentration-time data and suggested sampling times based on simulations by a PBPK model Figure 8. The latter, as shown in the study, can potentially help detect the best sampling times for a pharmacokinetic analysis and avoid taking blood samples where drug concentration is out of detection range.
This is of great importance, especially in neonates and infants, as taking blood samples is more difficult than in adults and a main challenge in conducting pediatric clinical trials. The primary reason for using a PBPK model to provide such information in advance is to help conduct these trials optimally. Whether these techniques can reduce the number of children required for clinical trials and, therefore, save time, effort, and cost remains to be proven.
To our knowledge, in vivo data for validation up to now had been collected before the predictions of the models had been made. To qualify a model ultimately, data should be collected after predictions had been made and then compared.
Unfortunately, there is a definite shortage of clinical examples that verify the use of PBPK models prospectively; such examples need to be developed to gain confidence in using PBPK models in clinical situations.
PBPK modeling requires comprehensive data about the physiological, biochemical, and physicochemical processes that occur in biological systems in different age groups or under certain physiological and pathological conditions.